無菌藥品包裝的完整性評(píng)估應(yīng)貫穿于藥品的有效期。一般說來，應(yīng)分別在以下三個(gè)階段進(jìn)行包裝的完整性測試：①產(chǎn)品包裝系統(tǒng)的初期研發(fā)階段；②日常生產(chǎn)；③有效期內(nèi)的穩(wěn)定性考察。如果包裝設(shè)計(jì)和包裝材料發(fā)生重大改動(dòng)、或生產(chǎn)工藝發(fā)生改變(包括滅菌條件的改變)，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品包裝的完整性進(jìn)行再確認(rèn)。

     一、產(chǎn)品研發(fā)階段的完整性測試     在產(chǎn)品研發(fā)階段，需進(jìn)行詳細(xì)的檢測，因?yàn)樗谝?guī)?；a(chǎn)之前為制定產(chǎn)品的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。在此階段，應(yīng)根據(jù)藥品的最終用途以及生產(chǎn)時(shí)的潛在變化因素來選擇適當(dāng)?shù)陌b。以完整性作為選擇包裝的前提條件。應(yīng)考查包裝的耐受性，以確保包裝內(nèi)的藥品及導(dǎo)流通道在生產(chǎn)過程中和使用之前仍然保持無菌狀態(tài)。對(duì)產(chǎn)品包裝的完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮到在滅菌或生產(chǎn)過程中可能會(huì)遇到的嚴(yán)格條件。同樣，應(yīng)對(duì)儲(chǔ)存、運(yùn)輸和發(fā)放等各階段可能遇到的嚴(yán)格條件進(jìn)行模擬性試驗(yàn)，以驗(yàn)證包裝設(shè)計(jì)的完整性。

     可采用物理手段或微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)來測試無菌藥品包裝的完整性。與微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)相比，物理檢測有諸多優(yōu)點(diǎn)，如靈敏度高、使用方便、檢測迅速等，但是，物理檢測往往需要配備專用儀器設(shè)備，并且還要有相關(guān)的專業(yè)技術(shù)等。

     進(jìn)行藥品包裝完整性檢測的主要目的在于確保無菌產(chǎn)品始終保持無菌狀態(tài)。因此，在產(chǎn)品包裝的研發(fā)階段，最好既采取物理檢測方法同時(shí)又采取微生物挑戰(zhàn)方法，通過兩種方法結(jié)果的比較才能獲得微生物侵入與物理檢測條件間的相關(guān)性。如果建立起這樣的相關(guān)性，那么，在產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)和穩(wěn)定性考察期間，只需用物理方法檢測包裝的完整性即可，因?yàn)樵谘邪l(fā)階段的物理檢測和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)的相關(guān)性資料能夠支持說明物理檢測的可靠性。但是，如果企業(yè)的物理檢測條件不足，則采用微生物侵入試驗(yàn)法。

     二、常規(guī)生產(chǎn)時(shí)的完整性測試在此階段，按SOP要求對(duì)相應(yīng)的生產(chǎn)、工藝及微生物狀況進(jìn)行監(jiān)控。 除了對(duì)生產(chǎn)過程控制外，可采用在線或非在線的物理檢測方法，對(duì)產(chǎn)品的包裝質(zhì)量進(jìn)行非連續(xù)性檢測，以確認(rèn)常規(guī)生產(chǎn)時(shí)包裝完整性的物理測定參數(shù)與產(chǎn)品研發(fā)階段確立的標(biāo)準(zhǔn)相符。如果在日常生產(chǎn)中對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)工序有較好的控制措施，那么就不必在生產(chǎn)線上對(duì)產(chǎn)品或包裝好的成品進(jìn)行連續(xù)性監(jiān)測。如果常規(guī)生產(chǎn)時(shí)的物理檢測結(jié)果均在研發(fā)階段建立的物理參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，就不必進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。

     三、成品穩(wěn)定性考察的完整性測試

     在成品的穩(wěn)定性考察階段，可采用物理檢測方法或微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)來評(píng)價(jià)產(chǎn)品包裝系統(tǒng)的密閉完整性。要在規(guī)定的貯存條件和時(shí)間間隔下檢測密閉系統(tǒng)的完整性，在有效期的開始和終了時(shí)均必須檢測。在無菌藥品包裝的穩(wěn)定性考察方案中，僅憑無菌檢查結(jié)果并不能確保產(chǎn)品包裝在其整個(gè)有效期內(nèi)的密閉完整性。

     四、微生物檢測和物理檢測方法的對(duì)比

     在物理檢測和微生物檢測的對(duì)比試驗(yàn)中，應(yīng)確定出當(dāng)物理參數(shù)達(dá)到何種范圍時(shí)，微生物將會(huì)侵入產(chǎn)品包裝?？赏ㄟ^直接或間接手段獲得二者之間的相關(guān)性。

     如果二者成直接相關(guān)，那么可根據(jù)物理參數(shù)確定包裝缺陷的參數(shù)范圍。對(duì)已知缺陷參數(shù)范圍的包裝進(jìn)行微生物侵入試驗(yàn)，從而確定微生物能夠侵入包裝內(nèi)的物理參數(shù)范圍。

     這些相關(guān)性資料通常是在對(duì)產(chǎn)品包裝及生產(chǎn)工藝進(jìn)行研發(fā)的階段獲得的。所有數(shù)據(jù)應(yīng)詳細(xì)記錄，并且足以確定當(dāng)物理參數(shù)達(dá)到何種范圍時(shí)，會(huì)發(fā)生微生物侵入。此關(guān)系一旦確定，就可根據(jù)物理參數(shù)來評(píng)估有效期內(nèi)產(chǎn)品包裝的完整性。

     但是，有時(shí)可能無法確定物理參數(shù)和微生物參數(shù)之間的直接相關(guān)性。由于設(shè)計(jì)或材料等原因，包裝系統(tǒng)可能無法進(jìn)行分級(jí)式破壞。此時(shí)，即使可以采用人為的方法來制造一些包裝上的缺陷，進(jìn)行物理性檢測時(shí)所得到的數(shù)據(jù)也未必會(huì)有太大的區(qū)別，除非此缺陷達(dá)到極其嚴(yán)重的程度，否則不會(huì)發(fā)生微生物入侵的現(xiàn)象。在此種情形下，就無法確定微生物入侵與物理性檢測值之間的直接關(guān)系。如果這樣，只能以包裝上的已知缺陷作為判斷試驗(yàn)結(jié)果合格與否的依據(jù)。

     五、評(píng)估方法的選擇

     應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品包裝密封件系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝(包括滅菌工藝)及產(chǎn)品用途來確定產(chǎn)品包裝的完整性檢測方法。不可能用一種固定的物理或微生物檢測方法，來測定所有無菌藥品包裝系統(tǒng)的完整性。

在對(duì)包裝系統(tǒng)的完整性進(jìn)行評(píng)估測試的初始階段，可采用多種物理檢測手段，包括加壓和真空衰減試驗(yàn)、染色劑浸沒試驗(yàn)、液體化學(xué)示蹤劑檢測、空容器的氣體電離試驗(yàn)、塑料或玻璃容器的高電壓泄漏檢測試驗(yàn)、玻璃裂縫的目檢、以及氣體泄漏試驗(yàn)或包裝頂部空間內(nèi)的氣體分析等。此外，像螺旋蓋扭力矩檢測、橡膠塞殘存密封力或熱密封強(qiáng)度檢測實(shí)驗(yàn)等也可用于包裝密封的完整性評(píng)估。

      用于評(píng)估密閉完整性的微生物檢測方法各不相同，它與包裝的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品用途相關(guān)。微生物學(xué)檢測方法包括固定型容器的密封件浸沒實(shí)驗(yàn)、特定包裝的接種運(yùn)輸試驗(yàn)及帶彎曲通道包裝的需氧微生物挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)等。